厉害了中国科技:诱导多能干细胞助推再生医学

通过化合物诱导干细胞多样性，实现多种体细胞类型“返老还童”

那么，如何才能在实验室里获得干细胞呢？科学家可通过体外分离培养的方式得到干细胞。通过采用导入外源基因的方法使体细胞去分化为多能干细胞，对于这类干细胞我们称之为诱导多能干细胞。

2007年，日本科学家山中伸弥所在的团队发明了诱导表皮细胞使之变身为多能干细胞的方法。此方法诱导出的干细胞可转变为心肌和神经细胞，为研究治疗多种心血管绝症提供了巨大助力。这一方法被业界称为“山中伸弥方法”，其研究成果免除了使用人体胚胎提取干细胞的伦理道德制约，因此在全世界被广泛应用。山中伸弥团队也凭此获得了2012年的诺贝尔生理或医学奖。

然而，“山中伸弥方法”还是存在缺陷，它是利用病毒载体进行基因运送，具有致癌隐患，对于以后的临床应用有较大风险。后期，又有科学家利用化学小分子替代山中伸弥因子诱导出了多能干细胞，但存在步骤多、时间长、效率低、机理不清楚等缺点。

裴端卿研究员领衔的科研团队经过多年攻关，开发出一套高效、简单的化学小分子诱导多能干细胞的方法，即化合物诱导干细胞多能性。

裴端卿说：“我们这个方案只需要给细胞用两种不同的‘药水’依次‘洗澡’，便可以将体细胞‘返老还童’到胚胎干细胞的状态。这一方法比之前的方案简单、高效，所需的初始细胞量少。更重要的是，可以实现多种体细胞类型‘返老还童’，包括在体外极难培养的肝细胞。”

为开辟药物诱导细胞命运转变提供新方向，推动再生医学发展

这些神奇的“魔法药水”是如何将成体细胞诱导到胚胎发育早期的多能干细胞状态的呢？研究发现，细胞的命运是受细胞核内部的“信息中枢”染色质的状态控制。

“细胞染色质的开放(1)与关闭(0)状态总和，构成了决定细胞命运状态。这种情况就犹如计算机二进制的‘密码串’，进而将细胞‘锁’在了特定状态。”裴端卿说。

科研团队进一步研究发现，在成体细胞的开放染色质位点周围，由AP—1及ETS等转录因子家族成员看守着，而在胚胎干细胞中，则由OCT，SOX 和KLF 等转录因子家族成员看守。细胞的“返老还童”也就是成体细胞特异的染色质由开放到关闭，而干细胞特异的染色质则由关闭到开放的更替过程。

裴端卿说：“我们这项研究正是采用药物来精细地调节细胞染色质‘密码串’上的密码状态，首先采用一组药物将体细胞命运状态‘解锁’，进而采用另一组药物将细胞命运驱动到多能干细胞状态，进而实现了细胞命运的‘返老还童’。”

有趣的是，研究人员还发现了药物驱动细胞“返老还童”的青春期，即药物先驱动细胞返回到由GATA 和FOX转录因子家族成员看守的细胞染色质中间态，然后再进一步返回到类似胚胎发育早期的多能干细胞态。该发现体现了药物驱动细胞“返老还童”在“解锁”程序设计上的特殊性和精巧性，为药物诱导细胞命运转变的应用研究提供了理论指导。

由于没有引入外源基因，裴端卿团队的化合物诱导干细胞多能性方法操作简便、诱导过程条件均匀、标准化，将为干细胞应用提供安全、高效的制备干细胞的方法，具有广阔应用市场。与此同时，为开辟药物诱导细胞命运转变提供了新方向，将极大推动干细胞及再生医学的发展，服务于我国的医疗与卫生事业。

中科院上海药物研究所研究员、国家新药筛选中心副主任谢欣表示，该研究方法与常规的诱导方法有显著区别，是一个全新的机制。且该研究极大提高了诱导的效率，使化学诱导有望成为诱导多能干细胞的常规方法。更为重要的是，这个研究使我国在化合物诱导多能干细胞领域处于世界领先的地位。

“未来可以根据所需干细胞类型，设计特定药水，有目的性诱导出各种干细胞。”裴端卿说，这只是一个开始，现正在进一步研究如何大幅缩短细胞“浸泡”时间，提高效率。