１９２２年初，杨开慧加入中国共产党。同年，毛泽东建立了中共湘区委员会，任区委书记，杨开慧担任区委的机要和交通联络工作。他们的家，长沙市郊清水塘２２号，就是区委所在地，杨开慧成了毛泽东的助手。她经常往来于文化书社、船山学社等党的秘密联络点，传送党的文件和指示，协助毛泽东收集资料，抄写文稿，同时精心照料毛泽东的生活起居，使他有精力从事日益繁重的革命工作。

１９２３年４月，毛泽东到上海党中央工作。杨开慧带着岸英和岸青两个孩子也来到上海，除继续协助毛泽东工作外，还到工人夜校讲课。一年后，她又随毛泽东回到韶山开展农民运动，在农民夜校担任教员。１９２７年初，毛泽东对湖南农民运动进行考察，杨开慧把大量的调查材料进行分类整理，工整地抄写下来。３月，毛泽东《湖南农民运动考察报告》在中共湖南区委机关报《战士》上首次刊登，里面也凝聚了杨开慧的心血。